Трёхосный полноприводный (6×6) грузовик на ЗИСе построили прямо накануне войны, используя агрегатную базу машины 1930-х годов ЗИС-6. Грузовик назывался ЗИС-36, на один из двух образцов даже поставили дизель ЗИС-Д7, проект которого активно продвигал знаменитый Иван Лихачёв. Война оборвала испытания машины, не оставила шансов довести до производства, а её место занял американский Studebaker. К концу войны Автобронетанковое управление (АБТУ) Красной армии заказало подобный грузовик ГАЗу и ЗИСу одновременно. Горьковчане успели быстрее — у них уже было в активе шасси ГАЗ-33, унифицированное с двухосным полноприводным (4×4) ГАЗ-63. Но даже новый горьковский мотор типа ГАЗ-51 оказался для этой машины маломощным. По приказу наркома машиностроения Степана Акопова работы перевели на ЗИС, где предстояло скомпилировать автомобиль, взяв мотор, коробку передач и кабину нового гражданского грузовика ЗИС-150 и ходовую часть ГАЗ-33. Именно поэтому ЗИС-151 все годы своего выпуска отличался мостами и колёсами, как у машин ГАЗ.
Главный конструктор ЗИСа Борис Фиттерман назначил ведущим конструктором ЗИС-151 Григория Сонкина, опытного специалиста, занимавшегося автомобилями повышенной проходимости с 1928 года. Он оказался буквально между двух огней. Как только кончилась война, среди конструкторов и командиров АБТУ вспыхнула дискуссия, какими сделать задние колёса ЗИС-151. Здравый смысл и горьковский опыт подсказывали, что нужны односкатные колёса обоих задних мостов — машина лучше пойдёт по бездорожью, так как все колёса прокладывают одну колею. Но на беду у Studebaker были двухскатные колёса сзади! Многие генералы и полковники утверждали, что Studebaker и так отлично ездит по любым снегу и грязи, и нам нужен точный его аналог. К тому же, влиятельный директор завода Иван Лихачёв занял их сторону. Экспериментальный цех построил образцы машин с обоими вариантами колёс. Проходимость «односкатников» оказалась лучше. Но сторонники двухскатных колёс бросили на стол последний козырь — для односкатной машины потребуются новые оригинальные шины, а при двухскатном варианте можно взять одинаковые шины с грузовиками ГАЗ, что упростит снабжение армии.
Но проблема состояла в том, что советский грузовик получился намного тяжелее, чем Studebaker — больше весил двигатель ЗИС, из более толстого металлопроката пришлось делать раму. Поэтому в способности штурмовать бездорожье ЗИС-151 катастрофически проигрывал и ГАЗ-63 и Studebaker. Зато на его шасси было легче установить тяжёлые специальные кузова — восемь задних шин вместо четырёх придали шасси большой запас грузоподъёмности.
С многочисленными модернизациями ЗИС-151 выпускали до 1958 года, поздние машины назывались уже ЗИЛ-151. Также после войны появились военные машины с односкатными шинами низкого давления — бронетранспортёр БТР-152, огромная амфибия ЗИС-485. Все 1950-е годы под руководством матёрого конструктора внедорожной техники Виталия Грачёва шли эксперименты по внедрению мостов от этих машин на ЗИС-151. В результате появился грузовик ЗИЛ-157, в котором были учтены все ошибки, допущенные при создании ЗИС-151.